Malattia di Gaucher e genetica

Che cos’è la malattia di Gaucher?

La malattia di Gaucher è una rara malattia genetica autosomica recessiva (devono essere presenti due copie di un gene mutato perché la malattia si sviluppi), dovuta a un deficit di un enzima lisosomiale chiamato glucocerebrosidasi, che causa l’immagazzinamento di lipidi complessi in diverse parti del corpo, come il cervello o altri organi [1].

Tipologie di malattia di Gaucher [2]:

• Malattia di Gaucher di tipo 1 non neuropatica: non colpisce il sistema nervoso centrale (SNC), ma le persone affette da questo tipo di malattia tendono ad avere bassi livelli di piastrine, con conseguenti frequenti ecchimosi e affaticamento dovuto all’anemia. In questo caso ci sono pazienti che hanno una forma lieve della malattia e non mostrano alcun sintomo. Gli adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 hanno di solito un’aspettativa di vita normale in caso di trattamento.
• La malattia di Gaucher acuta neuropatica infantile di tipo 2 colpisce il sistema nervoso centrale molto rapidamente. I sintomi iniziano a 3 mesi di età e sono caratterizzati da danni cerebrali estesi, convulsioni e difficoltà di suzione e deglutizione. L’aspettativa di vita dei bambini affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 2 è solitamente di due anni.
• Neuropatia cronica della malattia di Gaucher di tipo 3: anch’essa causa danni al sistema nervoso centrale, ma molto lentamente. I pazienti affetti da questo disturbo soffrono di convulsioni, deficit cognitivi, scarsa coordinazione e problemi respiratori, tra le altre conseguenze. Entrambi i tipi 2 e 3 hanno una prognosi peggiore, in quanto sono forme più aggressive della malattia.

Sintomi della malattia di Gaucher

I sintomi della malattia di Gaucher sono molto vari e possono comparire sia nei primi anni di vita che in età adulta. Tra i più evidenti vi sono i seguenti:

• Epatomegalia: consiste nell’ingrossamento del fegato dovuto all’accumulo di lipidi complessi (glucocerebrosidi) nelle cellule epatiche, che può provocare una sensazione di pienezza addominale e di disagio.
• Splenomegalia: è l’ingrossamento della milza causato da un eccesso di glucocerebrosidi nelle cellule della milza, che provoca un ingrossamento e una maggiore tenerezza nella zona addominale.
• Citopenie: la normale produzione di cellule del sangue nel midollo osseo è compromessa, il che può manifestarsi sotto forma di anemia, ovvero una diminuzione dei globuli rossi, leucopenia o riduzione dei globuli bianchi e trombocitopenia o diminuzione delle piastrine. Tutto ciò si traduce in una maggiore sensazione di stanchezza, suscettibilità alle infezioni e problemi di coagulazione.
• Dolore alle ossa: L’accumulo di lipidi nelle ossa può causare dolori ossei e articolari, fratture ossee e deformità scheletriche.
• Coinvolgimento polmonare: Questa malattia può colpire i polmoni, causando distress respiratorio e tosse cronica.
• Complicazioni neurologiche: Nei tipi 2 e 3, che sono i più rari e gravi della malattia di Gaucher, sono stati osservati danni al sistema nervoso centrale, che si manifestano con convulsioni, deficit cognitivi e difficoltà di apprendimento.

Cifre mondiali

In tutto il mondo l’incidenza della malattia di Gaucher è compresa tra 1/40.000 e 1/60.000 neonati, ed è particolarmente diffusa negli ebrei Ashkenazi, poiché in questa popolazione 1 su 800 nati è affetto da questa malattia [1]. La maggiore incidenza in questa popolazione si spiega con l’ereditarietà genetica di questo gruppo. Gli ebrei ashkenaziti (Ashkenazi) sono un sottogruppo etnico ebraico originario dell’Europa orientale, che nel corso della storia è migrato in vari Paesi (diaspora). Di conseguenza, questa popolazione ha sperimentato l’effetto fondatore, un fenomeno genetico che si verifica quando una popolazione piccola e isolata si espande da un numero limitato di antenati. In questo processo, alcune mutazioni genetiche possono diventare più comuni a causa della mancanza di diversità genetica dei fondatori e della consanguineità all’interno della comunità.

Nel caso della malattia di Gaucher, si ritiene che una mutazione specifica, nota come N370S, abbia avuto origine nella popolazione ebraica Ashkenazi e sia stata trasmessa attraverso le generazioni [4].

Come già menzionato, esistono 3 tipi di questa malattia: il tipo 1 è il più diffuso, rappresenta oltre il 90% dei casi nel mondo occidentale ed è caratterizzato da un danno viscerale. Mentre il tipo 2 e il tipo 3 sono presenti in meno del 10% dei pazienti con malattia di Gaucher e sono legati a danni neurologici.

Cause e/o fattori di rischio per la malattia di Gaucher

Cause e/o fattori di rischio della malattia di Gaucher.

Si tratta di una malattia monogenica causata da mutazioni in GBA1, ovvero causata da mutazioni in un singolo gene. Inoltre, i portatori di una copia mutata del gene sono più predisposti a sviluppare il Parkinson e la demenza a corpi di Lewy [1], la seconda causa più comune di demenza degenerativa negli anziani, solo dopo l’Alzheimer.

Trattamento della malattia di Gaucher

Il trattamento si basa attualmente sulla terapia enzimatica sostitutiva per via endovenosa, che consiste nella somministrazione di enzimi specifici ogni due settimane per integrare gli enzimi carenti o assenti nell’organismo del paziente. Questo trattamento è molto efficace per i tipi 1 e 3, in quanto riduce le dimensioni del fegato e della milza e riduce le anomalie scheletriche [2].

Con una certa frequenza vengono effettuate anche trasfusioni di sangue per trattare l’anemia causata da questa patologia, mentre alcuni pazienti richiedono interventi di sostituzione delle articolazioni per migliorare la mobilità e la qualità della vita. D’altra parte, in rare occasioni, viene eseguita l’asportazione parziale o totale della milza per prevenire l’accumulo di grasso in questo organo [3].

Tuttavia, non esiste ancora un trattamento efficace quando si verifica un grave danno cerebrale nei tipi 2 e 3 di questa malattia e l’aspettativa di vita in questi casi è inferiore a quella del tipo 1.

24Genetics e malattia di Gaucher

Trattandosi di una malattia monogenica, è importante individuare le mutazioni del gene GBA1, poiché se sono presenti due copie mutate di questo gene si può affermare che la persona è affetta dalla malattia. È anche importante sapere se è presente una sola copia del gene mutato, poiché può essere trasmessa alla prole e, se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nel gene GBA1, c’è il 25% di possibilità che abbiano un figlio con questa patologia.

È fondamentale sottoporsi a un test genetico che analizzi questo gene per sapere se la prole può ereditare questa malattia. Noi di 24Genetics disponiamo di un test sanitario che analizza le diverse mutazioni che il gene GBA1 può presentare, aiutando così la popolazione a sapere se è affetta dalla malattia di Gaucher di tipo 1.

Inoltre, il nostro test analizza anche il gene GBA per determinare se esiste una maggiore predisposizione a soffrire del morbo di Parkinson, poiché, come già detto, i portatori di una copia mutata di questo gene sono stati collegati allo sviluppo di questa malattia.

Bibliografia

[1] Stirnemann J;Belmatoug N;Camou F;Serratrice C;Froissart R;Caillaud C;Levade T;Astudillo L;Serratrice J;Brassier A;Rose C;Billette de Villemeur T;Berger MG; (no date) A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments, International journal of molecular sciences. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28218669/. 

[2] Enfermedad de Gaucher (no date) National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Available at: https://espanol.ninds.nih.gov/es/trastornos/enfermedad-de-gaucher. 

[3] Enfermedad de Gaucher (no date a) Genetic and Rare Diseases Information Center. Available at: https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13400/enfermedad-de-gaucher. 

[4] Diaz GA, Gelb BD, Risch N, Nygaard TG, Frisch A, Cohen IJ, Miranda CS, Amaral O, Maire I, Poenaru L, Caillaud C, Weizberg M, Mistry P, Desnick RJ. Gaucher disease: the origins of the Ashkenazi Jewish N370S and 84GG acid beta-glucosidase mutations. Am J Hum Genet. 2000 Jun;66(6):1821-32. doi: 10.1086/302946. Epub 2000 Apr 21. PMID: 10777718; PMCID: PMC1378046.