Farmacogenetica

Cos’è una droga

Un farmaco è qualsiasi sostanza fisico-chimica attiva che interagisce con il corpo e lo modifica per curare, prevenire o diagnosticare una malattia. I farmaci regolano funzioni preesistenti ma non sono in grado di crearne di nuove [1].

Azione del farmaco

Generalmente, un farmaco viene introdotto (somministrato) nel corpo in un luogo lontano dal sito di effetto previsto. Dopo l’assorbimento nel sistema circolatorio, vari organi e tessuti trasportano e assorbono il farmaco in tutto il corpo, compresi i siti di destinazione (distribuzione). Alcuni farmaci devono essere metabolizzati dall’organismo prima di poter svolgere la loro attività; altri vengono metabolizzati dopo la loro azione nel sito indicato, e altri non vengono metabolizzati. Infine, il farmaco viene eliminato dal corpo (escrezione) [2]. Conoscere le vie metaboliche che processano ogni farmaco e determinare quali sono critiche prima di lanciarlo sul mercato aiuta a ridurre la variabilità della risposta del farmaco nella popolazione e il rischio di effetti collaterali avversi. [3].

Fattori generali per determinare il trattamento farmacologico

I fattori principali nello studio di un farmaco e nella definizione del suo uso sono dati dal rapporto determinato tra la quantità di un farmaco somministrato (dose), le concentrazioni risultanti del farmaco nell’organismo (esposizione), e l’intensità degli effetti farmacologici causati da queste concentrazioni, benefici e/o tossici (risposta) [4].

Cambiamenti di effetto tra gli individui

C’è una differenza significativa tra le persone in termini di risposta ai farmaci, sia in termini di efficacia che di tossicità. Così, pazienti diversi rispondono in modo diverso allo stesso farmaco [5]. Questa differenza risiede in fattori genetici e non genetici. Questi ultimi sono molto vari e possono cambiare nel corso della vita di una persona, come l’influenza del sesso, dell’età, della dieta, del tipo di malattia o dell’interazione dei farmaci. I fattori genetici sono più condizionanti, in quanto tendono a rimanere costanti e legati alla variabilità tra individui nell’espressione dei geni responsabili dell’elaborazione del farmaco, data dai diversi genotipi [6], [7]. Un genotipo è un’informazione genetica ereditata memorizzata nel nostro DNA che si trova nei geni e determina le caratteristiche specifiche che definiscono i tratti di una persona, in questo caso, la suscettibilità a un farmaco. Questi genotipi mostrano variazioni, la cui base è il cosiddetto polimorfismo a singolo nucleotide (SNP: single nucleotide polymorphism), le cui informazioni sono identificate da due lettere (basi nucleotidiche) che portiamo insieme al DNA. Gli SNP che si verificano nei geni possono influenzare il funzionamento delle proteine responsabili dell’elaborazione dei farmaci [8]. Questi SNPs sono principalmente responsabili delle differenze nella risposta ai farmaci tra gli individui. In un senso più ampio, alcune variazioni genetiche si verificano più frequentemente in alcuni gruppi etnici, rendendoli più o meno propensi ad avere una migliore risposta complessiva a un farmaco [8].

Cosa serve

La differenza tra una persona e l’altra nella risposta allo stesso farmaco porta a prescrivere farmaci senza conoscere realmente i loro effetti in un particolare paziente, il che si traduce in “prove ed errori” da parte del professionista sanitario, provando diversi farmaci e dosi fino a trovare il trattamento adeguato. Questo comporta un alto rischio di possibili reazioni avverse e alti livelli di tossicità nel paziente, per non parlare dell’inefficienza causata dal tempo e dal budget investito dal servizio sanitario [9].

Cos’è la farmacogenetica?

La farmacogenetica è lo studio del ruolo delle variazioni genetiche individuali sulla risposta farmacologica dell’individuo, sia in termini di efficacia del trattamento che di effetti avversi, prevenendo così la tossicità e il fallimento terapeutico [5], [6].

Obiettivi della farmacogenetica

La farmacogenetica mira a ottimizzare il trattamento farmacologico, conoscendo a priori l’efficacia, la tolleranza e gli effetti dei farmaci in ogni paziente [6]. In altre parole, per ottenere una terapia personalizzata molto più sicura ed efficiente che permetta all’operatore sanitario di scegliere il farmaco giusto, con la dose corretta e con il minor rischio di effetti avversi possibile per un dato paziente [6], [7], [9].

Vale la pena ricordare che, nel 2018, i farmaci al dettaglio (esclusi quelli utilizzati durante le cure ospedaliere) hanno rappresentato circa un sesto di tutta la spesa sanitaria e sono stati la terza componente di spesa nei paesi dell’UE, dopo le cure ospedaliere e ambulatoriali.

Vantaggi

La farmacogenetica permette di evitare ritardi nella somministrazione di una terapia efficace, rischi inutili di reazioni avverse e grandi spese per trattamenti inefficaci, che possono portare a una riduzione complessiva del costo dell’assistenza sanitaria riducendo:

• il numero di reazioni avverse ai farmaci
• il numero di sperimentazioni farmacologiche fallite
• il tempo necessario per l’approvazione di un farmaco
• il tempo in cui i pazienti sono in cura
• il numero di farmaci che i pazienti devono prendere per trovare una terapia efficace
• gli effetti di una malattia sul corpo attraverso una cura precoce. [9]

Esempio: Mercaptopurina e il gen NUDT15

La mercaptopurina è il pilastro del trattamento curativo di diversi tipi di cancro, soprattutto della leucemia linfoblastica acuta. L’esposizione quotidiana prolungata alla mercaptopurina durante la terapia di mantenimento è il pilastro della maggior parte degli attuali regimi di trattamento della leucemia linfoblastica acuta ed è indiscutibile per la cura di questa malattia. Inoltre, è anche usato per il trattamento di altre malattie come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. Uno studio genetico completo condotto nel 2015 su 1028 pazienti con questa malattia, sottoposti a regimi di trattamento con mercaptopurina, ha identificato varianti associate a una predisposizione a presentare tossicità a questo farmaco nel gene NUDT15 [12], riconosciuto per essere coinvolto nei meccanismi di controllo del corretto funzionamento del DNA [13]. Tra i risultati riportati, i pazienti che rispondevano peggio al trattamento perché erano suscettibili al farmaco e, di conseguenza, avevano un rischio maggiore di tossicità ed effetti avversi al farmaco, erano quelli che portavano un genotipo specifico (CT, e soprattutto TT). In confronto, quelli con genotipo CC avevano un rischio minore. Pertanto, le dosi di mercaptopurina devono essere regolate in base alle tossicità durante il trattamento. Così, come nella Figura 1, la quantità di dose regolata appropriata è stata determinata per ogni paziente con un genotipo specifico, riducendo l’intensità della dose in quei pazienti con genotipi CT e TT. Così, tenendo conto del genotipo e della sua suscettibilità a produrre effetti avversi, si può considerare a priori se il farmaco è il più adatto al trattamento e quale dovrebbe essere la dose conveniente per effettuarlo [12].

Figura 1. Intensità della dose di mercaptopurina modulata dai genotipi nel gene NUDT15.

Fonte: Yang et al. (2015)

I prossimi passi

Grazie ai significativi progressi del settore negli ultimi decenni, alla sua alta efficienza e all’efficacia dei costi, si sono iniziati a sviluppare progetti per l’applicazione della farmacogenetica nel sistema sanitario [10], [11], [14]. Naturalmente, il processo è lento, e c’è ancora molta strada da fare, ma alcuni paesi hanno già fatto grandi passi avanti. È il caso del grande sviluppo del sistema sanitario olandese, dove grazie a progetti come il Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) [15], il personale sanitario e i farmacisti possono, durante la prescrizione e la vendita di medicinali, richiedere i dati farmacogenetici disponibili ai pazienti che hanno dato il loro consenso, con l’intenzione di ottimizzare i trattamenti e i servizi di assistenza, fornendo un’assistenza molto più accurata, dettagliata ed efficiente [16]-[17].

Anche se l’implementazione di routine della farmacogenetica nella sanità ha ancora bisogno di molto lavoro per diventare una realtà nella maggior parte dei paesi, in 24Genetics, vi offriamo un test specializzato, dal quale è possibile verificare la vostra predisposizione genetica a decine di farmaci, considerando la loro tossicità nel vostro corpo, la loro efficacia o il livello di dosaggio necessario. 24genetics.com/pharma-dna-analysis